BDDF00638 Edizione 2
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Pompa a siringa Alaris™ PK Plus
Descrizione del modello TCI
Descrizione del modello TCI
Il rapporto dose/risposta può essere diviso in tre parti: il rapporto tra la dose somministrata e la concentrazione nel plasma (fase
farmacocinetica), il rapporto tra la concentrazione nell’organo in cui il farmaco ha effetto e l’effetto clinico (fase farmacodinamica), e la
combinazione tra farmacocinetica e farmacodinamica. Lo scopo principale di somministrare un farmaco ad una dose specifica risiede
nella necessità di ottenere un effetto clinico specifico, che si verifica solo somministrando una dose terapeutica specifica nel sito di
azione (recettore).
DISTRIBUZIONE DOSE ESCREZIONE METABOLISMO
CONCENTRAZIONE NEL PLASMA
CONCENTRAZIONE NELLA BIOFASE
INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE
EFFETTO
Fig. 1: rappresentazione schematica della farmacocinetica e dei processi dinamici che determinano il rapporto tra la dose somministrata
el'intensità dell'effetto risultante di un farmaco. Il rapporto tra la dose e la concentrazione del farmaco nel plasma e nella biofase (sito effettore)
è influenzato da alcuni fattori farmacocinetici come la distribuzione, il metabolismo e/o l’escrezione. Il farmaco interagisce con il recettore nella
biofase, provocando l'effetto farmacologico.
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Fino a non molto tempo fa, gli anestetici somministrati per endovena, utilizzati per l’induzione o il mantenimento dello stato di
anestesia, venivano somministrati manualmente o per mezzo di pompe di infusione. In quest’ultimo caso la quantità di anestetico da
somministrare con la pompa veniva calcolata dall’anestesista in base al peso del paziente. Tuttavia, con questi metodi non è possibile
effettuare alcuna misurazione della concentrazione in linea. Inoltre, per calcolare le equazioni con più esponenti, richieste per stimare
leconcentrazioni, sono necessari sistemi informatici molto potenti. La sperimentazione di Kruger-Thiemer
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e Schwilden et al.
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ha
portato, negli anni '80 e '90, allo sviluppo del modello TCI, in quanto i progressi nella tecnologia informatica hanno reso possibile la
stima delle concentrazioni dei farmaci durante il processo.
Il comportamento farmacocinetico di molti anestetici può essere descritto matematicamente utilizzando un modello a 3 compartimenti:
un compartimento centrale (V1), un compartimento ricco di vasi sanguigni (V2) e un compartimento povero di vasi sanguigni (V3).
Il trasferimento del farmaco tra i vari compartimenti (distribuzione) viene descritto dalle costanti di velocità (k
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, k
21
, k
31
e k
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) o di
clearance. Il metabolismo del farmaco viene descritto dalla costante della velocità k
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(Fig. 2). Lo scopo del modello TCI consiste
nell’utilizzare i modelli farmacocinetici per calcolare le velocità di infusione richieste per ottenere la concentrazione desiderata del
farmaco nel plasma. In questo caso, tuttavia, non si specifica una velocità di infusione, ma una concentrazione "target" sulla base di
considerazioni cliniche. Nel caso specifico della concentrazione target nel compartimento plasma si parla di "TCI a loop aperto riferita al
plasma". Nel caso specifico di concentrazione target riferita al compartimento effetto, si parla di "TCI a loop aperto riferito al sito effetto".
Compartimento
Compartimento Compartimento
Clearance cl1
cl2 cl3
Fig. 2: rappresentazione schematica del modello a tre compartimenti usato per le infusioni basate sulle concentrazioni target.
Per gli anestetici, il sito effettore (o biofase) non è il plasma
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ma il cervello, dove non è possibile misurare direttamente le concentrazioni.
Fino ai primi anni ‘90 si riteneva che il bilanciamento della concentrazione nel sangue/cervello fosse virtualmente immediato. Per questo
tutti i modelli TCI iniziali utilizzavano come target il plasma. Per molti farmaci il rapporto tra la concentrazione nel plasma e l’effetto
clinico veniva generalmente descritto in termini di Cp50 o Cp95 (che rappresentavano le concentrazioni richieste per ottenere un effetto
clinico specifico rispettivamente nel 50% e nel 95% dei pazienti). Per un esempio, consultare Ausems et al.
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Nel corso degli anni 90 divenne, tuttavia, sempre più evidente che variazioni della concentrazione nel plasma provocavano un
ritardo temporale nel bilanciamento tra le concentrazioni nel plasma e nel sito effettore. Poiché l'effetto clinico varia parallelamente
alla concentrazione nel sito effettore, per molti farmaci la velocità di distribuzione verso/dal sito di azione può essere caratterizzata
dall'effetto del farmaco nel tempo
6,7
. Ciò significa che l’effetto può essere trasferito alle concentrazioni, con la conseguente possibilità
di adottare un approccio quantitativo. La concentrazione nel sito di azione è chiamata "concentrazione nel sito effettore" e il
compartimento corrispondente
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(vedere Fig. 3) viene detto "compartimento del sito effettore". Poiché la quantità effettiva di farmaco
che arriva al cervello è molto limitata, il compartimento del sito effettore ha un volume praticamente nullo e una costante di velocità
k
1e
trascurabile. La costante di velocità k
eo
può essere invece usata per descrivere la velocità di bilanciamento tra i compartimenti del
plasma e del sito effettore.