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Pompa a siringa Alaris™ PK Plus MK4
Descrizione del modello TCI
Descrizione del modello TCI
Il rapporto dose/risposta può essere diviso in tre parti: il rapporto tra la dose somministrata e la concentrazione nel plasma (fase
farmacocinetica), il rapporto tra la concentrazione nell’organo in cui il farmaco ha effetto e l’effetto clinico (fase farmacodinamica), e la
combinazione tra farmacocinetica e farmacodinamica. Lo scopo principale di somministrare un farmaco ad una dose specifica risiede
nella necessità di ottenere un effetto clinico specifico, che si verifica solo somministrando una dose terapeutica specifica nel sito di
azione (recettore).
DISTRIBUZIONE DOSE ESCREZIONE METABOLISMO
CONCENTRAZIONE NEL PLASMA
CONCENTRAZIONE NELLA BIOFASE
INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE
EFFETTO
Fig. 1: rappresentazione schematica della farmacocinetica e dei processi dinamici che determinano il rapporto tra la dose somministrata e
l’intensità dell’effetto risultante di un farmaco. Il rapporto tra la dose e la concentrazione del farmaco nel plasma e nella biofase (sito effettore)
è influenzato da alcuni fattori farmacocinetici come la distribuzione, il metabolismo e/o l’escrezione. Il farmaco interagisce con il recettore nella
biofase provocando l’effetto farmacologico richiesto.
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Fino a non molto tempo fa, gli anestetici somministrati per endovena, utilizzati per l’induzione o il mantenimento dello stato di
anestesia, venivano somministrati manualmente o per mezzo di pompe di infusione. In quest’ultimo caso la quantità di anestetico da
somministrare con la pompa veniva calcolata dall’anestesista in base al peso del paziente. Tuttavia, con questi metodi non è possibile
effettuare alcuna misurazione della concentrazione in linea. Inoltre, per calcolare le equazioni con più esponenti, richieste per stimare
le concentrazioni, sono necessari sistemi informatici molto potenti. La sperimentazione di Kruger-Thiemer
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, Schwilden e colleghi
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ha
portato, negli anni ‘80-’90, allo sviluppo del modello TCI. Lo sviluppo di questo modello è stato reso possibile anche dall’introduzione di
nuovi programmi software che consentivano di stimare la concentrazione dei farmaci mentre l’infusione era in corso.
Il comportamento farmacocinetico di molti anestetici può essere descritto matematicamente utilizzando un modello a 3 compartimenti:
un compartimento centrale (V1), un compartimento ricco di vasi sanguigni (V2) e un compartimento povero di vasi sanguigni (V3).
Il trasferimento del farmaco tra i vari compartimenti (distribuzione) viene rappresentato utilizzando delle costanti di velocità di
distribuzione (k
12
, k
21
, k
31
e k
13
) o di clearance. Il metabolismo del farmaco viene rappresentato tramite la costante della velocità
di distribuzione k
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(Fig. 2). Lo scopo del modello TCI consiste nell’utilizzare i modelli farmacocinetici per calcolare le velocità di
infusione richieste per ottenere la concentrazione desiderata del farmaco nel plasma. In questo caso, tuttavia, non si specifica una
velocità di infusione, ma una concentrazione “target” sulla base di considerazioni cliniche. Nel caso specifico della concentrazione
target nel compartimento plasma si parla di “TCI a loop aperto riferita al plasma”. Nel caso specifico di concentrazione target riferita al
compartimento effetto, si parla di “TCI a loop aperto riferito al sito effetto”.
Compartimento
Compartimento Compartimento
cl2 cl3
Fig. 2: rappresentazione schematica del modello a tre compartimenti usato per le infusioni basate sulle concentrazioni target.
Nel caso specifico degli anestetici, il sito effettore (o biofase) non è il plasma
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ma il cervello, dove non è possibile misurare direttamente
le concentrazioni. Fino ai primi anni ‘90 si riteneva che il bilanciamento della concentrazione nel sangue/cervello fosse virtualmente
immediato. Per questo tutti i modelli TCI iniziali utilizzavano come target il plasma. Per molti farmaci il rapporto tra la concentrazione
nel plasma e l’effetto clinico veniva generalmente descritto in termini di Cp50 o Cp95 (che rappresentavano le concentrazioni richieste
per ottenere un effetto clinico specifico rispettivamente nel 50% e nel 95% dei pazienti). Un esempio di questo metodo è riportato in
Ausems et al.
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Nel corso degli anni 90 divenne, tuttavia, sempre più evidente che variazioni della concentrazione nel plasma provocavano un ritardo
temporale nel bilanciamento tra le concentrazioni nel plasma e nel sito effettore. Poiché l’effetto clinico varia parallelamente alla
concentrazione nel sito effettore, per molti farmaci la velocità di distribuzione verso/dal sito di azione può essere specificata facendo
riferimento all’effetto del farmaco nel tempo
6,7
. Ciò significa che l’effetto può essere trasferito alle concentrazioni, con la conseguente
possibilità di adottare un approccio quantitativo. La concentrazione nel sito di azione è chiamata “concentrazione nel sito effetto” e il
compartimento corrispondente
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(vedere Fig. 3) viene chiamato “compartimento del sito effettore”. Poiché la quantità effettiva di farmaco
che arriva al cervello è molto limitata, il compartimento del sito effetto ha un volume praticamente nullo e una costante di velocità
k
1e
trascurabile. La costante di velocità k
eo
può essere invece usata per descrivere la velocità di bilanciamento tra i compartimenti del
plasma e del sito effettore.