Il mismatch repair (MMR) del DNA è un meccanismo molecolare
conservato la cui funzione è correggere le sostituzioni di basi
errate che avvengono spontaneamente durante la replicazione
del DNA. I metodi basati sulla reazione a catena della polimerasi
(PCR) hanno dimostrato che un malfunzionamento di tale
meccanismo spesso è causa dell'instabilità microsatellitare (MSI),
una condizione in cui nel DNA sono inserite brevi ripetizioni in
tandem di nucleotidi. Quando il numero di ripetizioni è uguale
a o maggiore del 30% dei loci di microsatelliti esaminati, la MSI
può essere caratterizzata ulteriormente come MSI-High (MSI-H).
I difetti di questo meccanismo sono stati attribuiti a mutazioni
nelle proteine dello stesso MMR, più comunemente MLH1, PMS2,
MSH2 e MSH6.
Normalmente le proteine MLH1 e PMS2 funzionano insieme in
un complesso eterodimerico; allo stesso modo, funzionano le
proteine MSH2 e MSH6. Quando il MMR funziona normalmente,
l'eterodimero MSH6/MSH2 si lega al DNA difettoso, inducendo
un cambiamento conformazionale che permette all'eterodimero
MLH1/PMS2 di legarsi a sua volta al complesso MSH6/MSH2
legato al DNA. In questo modo viene eseguita la riparazione per
escissione della porzione di DNA interessata. Mutazioni o deficit
di queste proteine portano a frequenti MSI e mutazioni somatiche
causate da errori nella replicazione. Test immunoistochimici (IHC)
del MMR si sono dimostrati utili nell'identificazione di possibili
geni MMR che presentano alterazioni somatiche o nella linea
germinale.
Tradizionalmente, i regimi di trattamento per pazienti affetti da
cancro sono prescritti in base alla specifica forma maligna. Le
immunoterapie emergenti, tuttavia, e in particolare quelle che
modificano i pathway cellulari che coinvolgono le proteine di
morte programmata 1 (PD-1) o ligando di morte programmata 1
(PD-L1), stanno trasformando le strategie terapeutiche adottate
dai medici. PD-1 è un recettore inibitorio espresso sui linfociti
T in seguito ad attivazione di questi ultimi, che è sostenuta in
condizioni di stimolazione cronica, come nel caso di un'infezione
cronica o di cancro. L'espressione di PD-L1 è stata osservata in
cellule immunitarie e cellule maligne. È stato inoltre segnalato
che l'espressione aberrante di PD-L1 sulle cellule tumorali (TC)
impedisce l'immunità antitumorale, con conseguente evasione
immunitaria. Pertanto, l'interruzione del pathway PD-L1/PD-1
rappresenta una strategia interessante per rinvigorire l'immunità
dei linfociti T tumore-specifici.
Le proteine del MMR (MLH1, PMS2, MSH2 e MSH6) sono
espresse in modo ubiquitario in cellule proliferanti normali e
maligne. Molti cancri comuni sono MMR-deficitari (dMMR) e
presentano MSI. Diversi studi hanno dimostrato una correlazione
tra MMR deficitario e espressione maggiore delle proteine PD-1
o PD-L1. Per questo motivo, le proteine del MMR possono
essere utili biomarcatori predittivi per terapie mirate contro PD-1;
in particolare, la perdita dell'espressione di una o più proteine del
MMR potrebbe predire una aumentata probabilità di risposta a tali
terapie. Gli inibitori di PD-1 possono portare vantaggi in molti
tipi di cancro comuni MMR-deficitari e/o con MSI-H ad elevata
frequenza, indipendentemente dal tessuto di origine. Pertanto,
i pazienti per i quali una terapia mirata contro PD-1 è un'opzione,
beneficeranno di un’analisi diagnostica di accompagnamento per
identificare la popolazione di pazienti con MMR deficitario.
Il carcinoma endometriale (EC) è una delle neoplasie maligne
ginecologiche più diffuse.
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Spesso si presenta con diverse
alterazioni genetiche, tra cui MSI.
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È stato inoltre suggerito che i
carcinomi endometriali con MSI potrebbero essere caratterizzati
da un'espressione della proteina PD-L1 aumentata rispetto a
quelli con stabilità microsatellitare (MSS).
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Mentre il trattamento
dei carcinomi endometriali varia in base a grado, istologia e stadio
della malattia,
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una valutazione dello stato del MMR nei tumori EC
è utile per la prognosi e l'indicazione di trattamento.
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I pazienti per
i quali una terapia mirata contro PD-1 è un'opzione beneficeranno
di un’analisi diagnostica di accompagnamento per identificare lo
stato del MMR.
Una perdita dell'espressione di una delle proteine essenziali del
MMR, tra cui MLH1, PMS2, MSH2 o MSH6, è causa di MMR
deficitario. La presenza nel tumore di colorazione per tutti e
quattro i marcatori delle proteine del MMR indica che il caso
è competente per lo stato VENTANA MMR IHC. L'assenza di
colorazione per uno qualunque dei marcatori delle proteine
del MMR di VENTANA MMR RxDx Panel indica che il caso è
deficitario per lo stato VENTANA MMR IHC.
Introduzione
VENTANA MMR RxDx Panel per il carcinoma endometriale 1